第一批打“神药”减肥的人，已被反弹劝退？

发布日期：2024-09-19 13:21

来源类型：汽车密探师 | 作者：冯凯

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近日，#第一批打司美格鲁肽的人已被反弹劝退##滥用司美格鲁肽的人是越来越多了#等词条冲上热搜。有网友晒出视频，称自己因为使用司美格鲁肽减肥，过量注射把自己打进了医院——“在急诊打针……我现在盖了三床被子，全身很怕冷，晕了5个多小时，终于吐出来了。”

微博截图

另据媒体报道，有网友网购司美格鲁肽，结果不到1分钟就开出来这一处方药，没有糖尿病的他，拿到的还是降糖版的。

此前，司美格鲁肽注射液在我国被批准用于超重和肥胖症患者。消息一出，再次把它送上了舆论的风口浪尖。

一方面，各种或胖或瘦的素人及网红在分享它的注射方法和自己的“减肥体验”，引得许多人“心向往之”；另一方面，司美格鲁肽会引起精神问题、男性性功能障碍等副作用的热搜也频频出现，搞得许多打算用药的人惊惶不安。

这药到底打还是不打？今天我们就来全面地了解一下司美格鲁肽的前世今生。

文 | 孔飞乐 谷晓阳 首都医科大学医学人文学院；杜海琳 首都医科大学附属安贞医院

编辑 | 王乙雯 瞭望智库

本文为瞭望智库原创文章，如需转载请在文前注明来源瞭望智库（zhczyj）及作者信息，否则将严格追究法律责任。

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“减肥版”司美格鲁肽获批，

适用于哪些人？

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司美格鲁肽注射液说明书上明确规定了产品适应症，即它适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制；适用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件风险。

2024年6月，国家药品监督管理局批准了诺和诺德公司的司美格鲁肽注射液用于“减肥”，但针对的是超重和肥胖症患者，患者必须初始BMI（身体质量指数，体重（kg）/身高（m）²）大于等于30；或≥27至＜30（超重）且存在至少一种体重相关合并症，例如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等。可以看出，一般程度的肥胖人群，或者是实际上BMI还在正常范围的“自以为很胖的”人群，完全不具备使用司美格鲁肽的指征。

诺和诺德（中国）制药有限公司在天津的生产工厂。新华社记者 李然 摄

在我国，司美格鲁肽被规定为处方药（须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买和使用的药品）。那些BMI没有达到用药标准的人员，若是使用该药品则属于超说明书用药。国家医保局强调，用于“减肥”的司美格鲁肽注射液不在基本医保的支付范围之内，不能进行报销。若是请糖尿病患者代开、套取医保基金会受处罚，甚至可能违法。

话虽如此，实际上，还是有很多人在不符合用药指征的情况下希望想办法获得司美格鲁肽，这背后，恐怕是和“以瘦为美”的审美趣味以及某些宣传营销等因素脱不了干系。而就在很多人准备想尽一切办法也要搞到一针“减肥神药”的时候，关于司美格鲁肽副作用的争议接踵而至。

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这些副作用风险，需要了解

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司美格鲁肽作为药物，在具备治疗效果的同时，也不可避免地存在一些不良反应。

首先，它导致胃肠道蠕动减缓和胃排空时间延长，因此它最为常见的副作用便是胃肠道不良反应，比如恶心、呕吐、腹泻和便秘等。

第二，它能够延迟胆囊排空，因此它可能影响胆囊、促发胆道相关疾病。

第三，免疫系统相关不良反应。这类不良反应包括皮肤过敏反应、系统性红斑狼疮和嗜酸粒细胞增多性筋膜炎等。不过，其发病机制尚未明确。

第四，精神系统相关不良反应。近期，美国学者对此进行了相关研究，推测司美格鲁肽这类药物所带来的快速减肥会引发显著的情绪、生理和心理反应，可能会导致自杀和自残意念。但目前无法推断自杀意念与使用药物之间的因果关系。因此，医生在给患者开具司美格鲁肽时要警惕，特别是要留意本就患有精神疾病的患者。

第五，存在肿瘤风险。一些临床前研究表明，GLP-1受体激动剂可以诱导胰腺炎症，甚至可能导致胰腺癌。关于司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂是否增加胰腺炎和胰腺癌风险，目前尚无定论，但临床医生仍需保持警惕。

第六，可能导致性功能障碍。国外一项针对非糖尿病的肥胖男性使用司美格鲁肽作为减肥药对性功能的影响研究显示，服用该药导致勃起功能障碍的风险明显增加。

了解了上面这一长串副作用之后，想必不少人都要倒吸一口凉气，毕竟这些副作用并非空穴来风。但是，我们若仔细阅读，也会发现：研究者都使用了非常审慎的表述，例如“可能出现”“有一定风险”。我们需要知道，临床试验的人数是有限的。一种新药即便是通过了临床试验、获批上市，我们对它在不同人身上起到的作用依然难以知晓全貌，医生和研究者也还是需要继续密切观察它的作用和副作用，并积极应对。可以说，这是药物研究和使用过程中的必经阶段。倘若我们翻开药典，会发现副作用一栏比司美格鲁肽更严重、更夸张的“大有药在”。中国有句俗话，叫“是药三分毒”，虽然其原意并非“但凡是药物都有些毒性”，但放在现代药理学体系下，这句错误解读倒的确有几分道理。

几乎所有药物都存在副作用，因此，当医生给患者开具药物时，暗地里已经进行了一番权衡。比如，抑制免疫力的药物副作用非常大，可能会导致患者免疫力下降、感染风险升高。但是，对于器官移植患者来说，医生需要用免疫抑制剂压制患者的免疫反应，来提高被移植器官的存活几率。这时候，副作用就是患者必须承受的，用药利大于弊。

而司美格鲁肽呢？对于糖尿病患者或者严重的肥胖患者来说，副作用也是值得承担的风险，是医生给出的“利大于弊”的选择。但对于那些明明没有糖尿病，也不符合肥胖用药指标，却想要用司美格鲁肽“减肥”的人，司美格鲁肽的副作用恐怕是弊远大于利了。

回到药物本身，司美格鲁肽背后的明星靶点GLP-1，更值得我们了解一下。

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GLP-1与2型糖尿病

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司美格鲁肽（Semaglutide，也被称为索马鲁肽）是胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1）受体激动剂的一种。它可以通过促进胰岛素（人体内唯一有降血糖作用的激素）分泌，以及抑制胰高血糖素（顾名思义，这种激素具有升高血糖作用）的分泌来降低血糖；它还能延缓胃排空、抑制食欲。这使得司美格鲁肽不但是糖尿病治疗的良药，还是“减肥药”的种子选手。

那么，它是如何被发现的呢？故事还得从降血糖激素胰岛素说起……

1921年，加拿大生理学家弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）和同事查尔斯·贝斯特（Charles Best）等人发现并提取出有活性的胰岛素。1922年，胰岛素首次应用于糖尿病患者的治疗取得成功。从此，致命的糖尿病转变成为了一种可控疾病。1923年，研究人员在对血糖调节机制的探索过程中发现，胰腺产生的另一种激素有强大的升高血糖作用，遂将其命名为“胰高血糖素”。随后几十年里，关于胰岛素与胰高血糖素对血糖的调节影响成了研究热点。

图：健康人体内胰高血糖素和胰岛素对血糖水平的调节

1932年，比利时生理学家伊恩·拉巴雷（Jean La Barre）在胃肠道中发现一种与血糖调节相关的激素，它能够影响胰腺激素（包括胰岛素、胰高血糖素等）分泌。拉巴雷将这种物质命名为“肠促胰素”，并提出它可以用于治疗糖尿病。但是，在20世纪40年代左右，一些知名学者发表了系列文章质疑肠促胰素的存在，使得相关研究又蒙上了一层迷雾。

到了20世纪60年代，随着放射免疫测定法（Radioimmunoassay，RIA）的发明，研究者能以更加简便且准确的方式测量血液中浓度很低的物质，这也使得激素这类隐藏于血液中的微量物质可以被精准地测定出来。1964年，英国、美国的研究者同时发现，相比于静脉输注葡萄糖，口服相同剂量的葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用更强。这种现象被称为“肠促胰素效应”。这种效应的发现，也侧面印证了拉巴雷所谓“肠促胰素”的存在。20世纪70年代初期，不列颠哥伦比亚大学教授约翰·布朗（John Brown）等人发现了第一种肠促胰素，它具有抑制胃酸和胃蛋白酶分泌的作用，还会在血糖升高时分泌以促进胰岛素释放。而且，血糖正常时，它不会刺激胰岛素释放，但血糖升高时就会开始起效。因此，它被命名为“葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽”（Glucose-dependent Insulintropic Polypeptide，GIP）。

同一时期，另一种肠促胰素，也就是我们今天故事的主角也登上了历史舞台。20世纪80年代，胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1,GLP-1）的基因序列、功能都被研究报道出来，它除了促进胰岛素分泌，调节血糖水平以外还与调节食欲等有关。不过，GLP-1有个缺点：它在体内的活性时间很短，只有几分钟，很难作为药物使用。

此时，一场新的实验改变了GLP-1的研发状况，而这次新突破的发生地点，正是在RIA被发明的实验室。该实验室的负责人罗莎琳·耶洛（Rosalyn Yalow）鼓励其团队成员对各类动物体内的激素进行研究。在其影响下，内分泌学家约翰·恩（John Eng）在希拉毒蜥（美国本土最毒的蜥蜴，生活在美国西南部和墨西哥北部沙漠地带）的毒液中发现了一种新激素，将其命名为Exendin-4。那么，这种来自毒蜥蜴的激素是如何与我们的糖尿病发生联系的呢？

Exendin-4进入人体后可以作用于GLP-1受体。正常情况下，GLP-1想要在人体内起作用，就需要与体内的GLP-1受体结合，然后才能达到刺激胰岛素释放的目的。我们可以假想GLP-1为电源插头，GLP-1受体便是人体内适配这个插头的插座，二者接通，便能刺激胰岛素分泌。现在，Exendin-4恰好可以佯装成我们体内产生的GLP-1，与GLP-1受体这个插座完美适配。恩于2002年申请了专利，并将其授权给阿米林制药公司（Amylin Pharmaceuticals），后者开始将其作为糖尿病药物进行测试。2005年，美国食品药品监督管理局（The Food and Drug Administration，FDA）正式批准了这款药物用于治疗2型糖尿病。

同时，另一条线路的研究也在进行。20世纪70年代，哥本哈根大学生物医学科学系教授延斯·霍尔斯特（Jens Holst）和美国麻省总医院的医学教授乔尔·哈本纳（Joel Habener）在研究十二指肠溃疡病时也关注到了GLP-1。1993年，霍尔斯特同德国圣约瑟夫医院医学教授迈克尔·纳克（Michael Nauck）等人将GLP-1注入2型糖尿病患者体内，发现GLP-1能够通过既刺激胰岛素，又抑制胰高血糖素的方式，使血糖恢复正常水平。然而，他们也表示用GLP-1激素治疗糖尿病患者可能会产生明显的副作用。到此刻，GLP-1刺激胰岛素分泌，又抑制胰高血糖素分泌的双重机制已经明确，这也证明了GLP-1在糖尿病治疗方面的重要作用。

一些一直关注糖尿病治疗的药企，包括著名的诺和诺德（Novo Nordisk）公司的研究人员开始寻求开发GLP-1药物的可能，他们把希望寄托在GLP-1受体激动剂上。回想一下我们刚刚的比喻，研究GLP-1受体激动剂，也就是想要研究一款好用的新插头，或者是对原有插头进行改进，使其更好运作。

就职于诺和诺德的丹麦科学家洛特·克努森（Lotte Knudsen）就在进行这样的工作。她所领导的研究小组筛选了许多化合物，只是为了确定它们是否可以像GLP-1一样，与GLP-1受体充分结合以刺激胰岛素分泌。1997年，他们开发了一种GLP-1受体激动剂——利拉鲁肽，既可用于治疗糖尿病，还能够延长GLP-1在体内的作用持续时间。利拉鲁肽于2010年在美国被批准用于治疗糖尿病，其商品名为诺和力（Victoza），需要每日注射一次。随后，克努森的团队再次研发出新版本——司美格鲁肽，它的药物持续作用时间更长，可以每周使用一次。2017年，司美格鲁肽在美国获批，用于治疗2型糖尿病。

至此，作为GLP-1受体激动剂之一的司美格鲁肽正式加入了糖尿病治疗的药物大军，那么它又是怎么成为了“减肥神药”的呢？

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变身减肥药：一个意外

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2005年，从毒蜥蜴身上获得灵感而来的Exendin-4作为治疗糖尿病的药物投入市场，不久研究人员便发现了一个有趣现象：许多接受该药物治疗的患者在缓解糖尿病症状的同时，还出现了持续性的体重下降。这也让研究人员意识到，GLP-1药物可以用于减肥。

不过，这确实算不上新发现，我们在上文中已经提到，20世纪80年代，关于GLP-1基因序列等的研究已经提示：GLP-1可以影响食欲。而且在20世纪90年代初，诺和诺德研究人员也在GLP-1受体激动剂实验过程中发现：实验动物几乎停止了进食，并出现体重下降。

为什么GLP-1受体激动剂没有很快转化为减肥药物呢？正如美国药物化学家理查德·迪马奇（Richard Di Marchi）所说，当时制药界对这件事兴趣不大。他们普遍认为肥胖不是一种疾病，而是行为问题。另外，当时市面上正有几款减肥药物深陷负面舆论，由于安全问题面临着诉讼甚至退市等危机。因此，诺和诺德公司高管对于将GLP-1受体激动剂开发为减肥药物并不积极，更倾向于其在糖尿病治疗领域的研究。不过，其中的一位研发执行副总裁却不这么认为，在他的动员下，几位高管最终同意支持启动GLP-1受体激动剂用于治疗病理性肥胖的临床试验。2010年，在利拉鲁肽被批准用于糖尿病治疗后，关于该药减肥用途的研究开始推进。经过临床试验，FDA于2014年批准利拉鲁肽用于治疗肥胖症，剂量约为糖尿病剂量的两倍。

类似地，利拉鲁肽的新版本——司美格鲁肽在2017年被批准用于糖尿病治疗的一年后，诺和诺德公司开始将它用于治疗肥胖症的临床试验。2021年，FDA批准更高剂量的司美格鲁肽注射液专门用于肥胖症的治疗。研究显示，每周注射一次的司美格鲁肽的减肥效果优于需每日注射一次的利拉鲁肽。

需要关注的是，早在司美格鲁肽被批准用于肥胖症之前，人们就已经开始使用它减肥了。当时，用以治疗糖尿病的司美格鲁肽在其药品广告中明确提及：许多人在使用后体重有所下降。事实证明，这条信息发挥了不可忽视的营销作用。西奈山伊坎医学院内分泌学家杰弗里·梅卡尼克（Jeffrey Mechanick）医生说，很快患者就开始提出获得司美格鲁肽的诉求，医生开始超出用药指南规定，为那些没患糖尿病的人开出司美格鲁肽。

除了司美格鲁肽，GLP-1类药物在减肥药市场上的潜力，引得各大药企纷纷加入。7月19日，国家药监局官网显示，长期与诺和诺德竞争全球降糖药市场的礼来公司的替尔泊肽作为减重药物获批上市，这就意味着，它将直接对标司美格鲁肽，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制与成人肥胖和超重患者长期体重管理。两者的主要区别在于靶点，替尔泊肽可以同时激活GIP和GLP-1受体，而司美格鲁肽主要作用于GLP-1受体。这两种药“明争降糖，暗逐减重”，都想在减重市场上拔得头筹。此外，国内也有许多药企正在GLP-1类药物方面发力。

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你真的需要司美格鲁肽吗？

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在当今社会，减重是一个常谈常新且永不过时的话题。面对“一针即可减肥”的宣传，包括本文作者在内的许多科班出身的医学人士，也难免有一秒心动。然而，正如上述，哪些患者需要用司美格鲁肽，医药界已经有明确标准。对于这类患者，我们应该衷心地期待所谓“减肥神药”能够在他们身上起效，帮助他们拥有更健康的身体。而对于不符合用药指标的人，药物减肥不应该列为首选；而擅自胡乱地使用药物减肥，更非安全选择。

可以说，打或者不打司美格鲁肽，它并不是一个医学难题，医学早就已经把标准印在了说明书上，印在了疾病治疗指南里。面对司美格鲁肽，真正让我们纠结不已、浮躁难抑的，是身材焦虑的裹挟，还是饮食运动调整无效后的无奈？或许，只有我们自己知道。司美格鲁肽的热度不会在短期内过去，它的用药指征及副作用也可能会伴随研究的推进而不断变化，对于每一个普通人来说，在相关讨论中保持清醒，认知自己需要追求的是健康而不是他人定义的“瘦、美”，才是关键。

最后，我们要明白，包括司美格鲁肽在内的所有药物，其诞生的价值就在于治疗患者的疾病、维护人类的健康。当关于司美格鲁肽的讨论主要集中于“瘦、美、盈利、股市”等话题的时候，或许管理机构、媒体和个人更应该停下来想一想：司美格鲁肽究竟为何而生，以及我们要做些什么，才能保障真正需要用药的患者获得安全、价廉的药物。

来源：瞭望智库